研究炎症和肿瘤需要的NF-κB通路是什么

在细胞内信号转导通路当中,有一条重要的通路——NF-κB通路,今天跟着BioArt小编来学习一下这条通路的相关知识吧~

什么是NF-kB?

NF-kB是激活的B细胞核因子kappa-轻链增强子(Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells的)简称,是炎症的主要调节因子,可控制调节固有免疫和适应性免疫反应的许多方面,其激活与慢性炎症和自身免疫性疾病以及癌症有关,因此抑制NF-κB信号转导通常是治疗靶标

NF-kB也不是单个蛋白质,而是一小类可诱导的转录因子,在几乎所有哺乳动物细胞中都起着重要作用:NF-κB1(p50),NF-κB2(p52),RelA(p65),RelB和c-Rel都是NF-κB家族的成员,并通过Rel同源域(RHD)共享同源性,它们控制DNA转录,细胞因子产生,细胞存活和其他重要的细胞事件,尤其是在调节对感染的免疫反应中起关键作用。

NF-kB分子通常是二聚体,典型结构是P50-P65二聚体(NF-kB1 / RelA)。与DNA结合必须形成二聚体,即两个NF-κB单体以二聚体的形式结合到DNA。二聚体的N端区域负责特定的DNA接触。C端区域通常是高度保守的,它们负责二聚化和非特异性DNA磷酸接触。整个NF-kB分子就像DNA链上的钳子一样,起着转录因子的作用。

研究炎症和肿瘤需要的NF-κB通路是什么图1

NF-kB通路是如何激活的?

NF-kB蛋白二聚体作为核转录因子,它们需要迁移到细胞核,与DNA结合才能发挥功能。在大多数处于静止状态的正常细胞中,NF-kB失活并保留在细胞质中。它们与称为IKB蛋白的特定抑制蛋白结合,该抑制蛋白可与NF-kB的Rel同源结构域(RHD)结合并干扰其核定位序列(NLS)的功能。这些抑制剂蛋白,包括IkBa,IkBb和IkBg,含有6-7个锚蛋白重复序列,介导与RHD的结合。为了激活NF-kB分子,细胞首先需要从其抑制蛋白中分离出NF-kB蛋白。

NF-κB的激活可以通过两个独立的信号途径发生:(1)经典途径(由IκB降解介导),和(2)非经典途径(由p100介导),两者对调节免疫和炎性反应都很重要。

研究炎症和肿瘤需要的NF-κB通路是什么图2

图一: NF-κB的激活的经典途径

1. 从促炎性细胞因子的细胞表面受体和病原体相关分子模式(PAMP),例如肿瘤坏死因子受体(TNFR),toll样受体(TLR)和T / B细胞受体开始,进行经典的级联信号传递。这些受体与其配体分子结合,并在细胞膜上传递信号,从而激活IkB激酶(IKK)复合物。该复合物的最常见形式包括IKKα和IKKβ催化亚基的异二聚体和IKKγ调节亚基。IKKγ单位也称为NEMO,是NF-kB基本调节子。活化的IKK复合物主要以IKKγ依赖的方式通过IKKβ起作用,催化IkB的磷酸化(IkBa的Ser32和Ser36的位点),多泛素化作用(IkBa的Lys21和Lys22的位点),随后被26S蛋白酶体降解。释放的NF-kB二聚体(最常见的是p50–RelA二聚体),易位至细胞核,结合DNA并激活下游基因转录。

研究炎症和肿瘤需要的NF-κB通路是什么图3

2. 而非经典的IKK缺少 NEMO结合域,仅能激活IκBa的一个位点,不依赖于IKKβ和IKKγ,也是NF-κB信号通路的重要一环,主要作用于p52/RelB NF-κB复合体的激活。该通路依赖于p100的诱导加工,p100既是p52的前体,也是relb特异性抑制剂。非典型通路的一个中心信号成分是NF-κB诱导激酶(NIK),它整合了TNF受体家族成员的信号,并激活下游激酶IκB激酶-α(IKKα),触发p100磷酸化和处理。最后,二聚体与DNA结合并激活下游基因转录。

研究炎症和肿瘤需要的NF-κB通路是什么图4

NF-kB与疾病的关系

1. 代谢性疾病的炎症基础:

IKK / NF-kB信号通路是代谢,炎症和胰岛素作用之间联系的关键。无论是由细胞内还是细胞外线索引起的导致胰岛素抵抗或胰腺β细胞功能异常的大多数代谢应激信号都集中在NF-kB激活激酶IKKb和其他主要的炎性激酶JNK-促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)上。

2. NF-kB与氧化代谢有关:

NF-kB通过控制糖酵解和呼吸之间的平衡来控制能量的稳态和代谢适应。通过各种方式抑制NF-kB / RelA可以减少耗氧量并导致重编程为有氧糖酵解。通常,NF-κB仅在某些条件下被激活,包括感染和伤害。然而, NF-κB激活在炎症和自身免疫性疾病和恶性肿瘤中起作用,并且是与炎症性肠病(IBD),类风湿性关节炎,动脉粥样硬化和各种恶性肿瘤有关的慢性炎症的基础。实际上,NF-κB通过引起与炎症,细胞增殖和存活,血管生成以及肿瘤促进和转移有关的基因转录,在大多数慢性疾病的发生,维持和进展中发挥作用。

3. NF-kB与肿瘤:

首先,肿瘤细胞中进行的糖酵解比氧化磷酸化可产生更多数量的ATP,速度更快,而葡萄糖是癌症和正常增殖细胞的必需营养素。所以在肿瘤细胞中,NF-kB协调了许多在免疫,炎症和致癌过程中驱动细胞活化和增殖的信号。其次,许多肿瘤类型均具有活化的NF-κB,可保持癌细胞增殖并保护其免于凋亡。另外,肿瘤微环境通常具有组成型NF-κB信号传导,这导致促炎,促肿瘤细胞因子的积累,并进一步维持了肿瘤细胞的良好环境。在某些情况下,炎症性微环境可能导致癌症发展。例如,在患有炎症性肠病(IBD)的患者中,胃肠道粘膜中的免疫细胞分泌促肿瘤细胞因子,例如TNF-α,从而提高NF-κB的活性。这增加了IBD患者结肠癌的风险。

由于其在多种疾病中的作用,抑制NF-κB已成为治疗靶标。已观察到在癌细胞中阻断NF-κB可以抑制增殖,引起细胞死亡或使细胞对抗癌药更加敏感。但是,由于NF-κB普遍存在且对人类健康至关重要,因此抑制作用并非一帆风顺。抑制NF-κB信号传导的许多策略集中于抑制与NF-κB途径有关的蛋白激酶和磷酸酶,以及泛素化,乙酰化,甲基化和NF-κB活性的DNA结合步骤等。天然和合成的糖皮质激素,包括地塞米松和泼尼松,通过抑制DNA结合活性和抑制IKK活性来抑制NF-κB。

参考文献:

1. Delhase M, Kim SY, Lee H, Naiki-Ito A, Chen Y, Ahn ER, Murata K, Kim SJ, Lautsch N, Kobayashi KS, Shirai T, Karin M, Nakanishi M. TANK-binding kinase 1 (TBK1) controls cell survival through PAI-2/serpinB2 and transglutaminase 2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jan 24;109(4):E177-86. doi: 10.1073/pnas.1119296109 . Epub 2011 Dec 27. Erratum in: Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Mar 13;109(11):4332–5. PMID: 22203995 ; PMCID: PMC3268290.

2. Zhang J, Feng H, Zhao J, Feldman ER, Chen SY, Yuan W, Huang C, Akbari O, Tibbetts SA, Feng P. IκB Kinase ε Is an NFATc1 Kinase that Inhibits T Cell Immune Response. Cell Rep. 2016 Jul 12;16(2):405-418. doi: 10.1016/j.celrep.2016.05.083 . Epub 2016 Jun 23. PMID: 27346349 ; PMCID: PMC5293007.

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